Il comune molisano di Guglionesi venne fondato dopo la distruzione della città romana di Usconio.
Difatti nel 412 d.C. gli abitanti di Usconio, una città che sorgeva presso la località di Monte Antico vicino al mare Adriatico, fuggirono dalla propria località di origine causa i saccheggi de Re gotico Astulfo e si rifugiarono in una zona molto abitata, chiamata Collenisi.
L’origine del nome Guglionesi trova però opinioni differenti tra gli studiosi: probabilmente però deriva dalla guglia, una pianta acquatica che si trova sulle rive del fiume Biferno e che bagna le pendici del più alto colle. Oppure deriva dalla combinazione di Colle-Nisyus, che alluderebbe al vino e a Bacco, un prodotto di alta qualità che viene prodotto in varie zone dei colli.
Con il passare degli anni Guglionesi divenne sempre più importante; questo fatto è testimoniato soprattutto dalla costruzione di una castello con relative mure di cinta.
Nel corso degli anni venne però saccheggiato, la prima volta nel IX secolo dai pirati saraceni, un nuovo assalto avvenne tra il 1059 ed il 1060 per mano di Roberto Guiscardo e del germano Ruggiero.
Nel 1137 poi, la città di Guglionesi venne di nuovo saccheggiata da Lotario II.