Secondo molti studiosi, in passato Termoli avrebbe avuto origini greche. Questa ipotesi è confermata dalla vicinanza della costa del Molise, proprio al territorio greco.
Le testimonianze di vita più antiche risalgono all’età preistorica e romana, tutte documentate grazie ai ritrovamenti di alcune necropoli preistoriche nella contrada di Difesa Grande e Porticone.
Molto probabilmente, causa alcune scorribande dei Barbari, nei momenti difficili e di crisi, gli abitanti di Termoli si sono rifugiati nel promontorio.
La prima attestazione di vita è data dalla costruzione dell’edificio sul quale è stata costruita la Cattedrale; la prima chiesa risale al X secolo, ovvero La Cattedrale, che oltre a testimoniare la presenza di un vescovo, è anche il fulcro del Borgo, ovvero quello dove si incontrano strade e vie.
Poi le invasioni turche e veneziane, con devastazioni, terremoti e saccheggi, hanno segnato un momento di vistoso calo, che durò fino al 1770 circa.
Nel 1847, con il passaggio della città di Termoli a Ferdinando II, fu concesso agli abitanti di costruire anche al di fuori della cinta muraria; difatti il re Borbone concesse di tracciare due direttrici che, da li in poi, avrebbero segnato l’inizio dello sviluppo cittadino.